2025 年 5 月 9 日，夏寧邵、羅文新團隊開發(fā)出靶向 c-Met 的新型重鏈抗體-藥物偶聯(lián)物 A4ADC，其體外實驗顯示內(nèi)化效率高、穿透性強、細胞毒性強（IC50 0.15nmol/L），體內(nèi)單劑量（1.6mg/kg）對大體積腫瘤抑制效果明顯，療效優(yōu)于 Teliso-V、化療及 SG，且安全性良好。

Sci Bull (Beijing). 2025 May 9:S2095-9273(25)00492-X. 

doi: 10.1016/j.scib.2025.04.066.

ADC 的三個基本組成部分包括抗體、細胞毒性有效載荷和連接子?？贵w主要分為四種類型：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。細胞毒性有效載荷根據(jù)作用機制可分為兩類：作用于 DNA 的分子（如卡利奇霉素、杜卡霉素、PBD 、SN-38和 DXd），以及作用于微管蛋白的分子（如奧瑞他汀和美坦辛類）。Linker大致可分為兩類：Cleavabale linker和Non-cleavable linker。

MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. 

doi: 10.1002/mco2.671.

(1)靶向識別與結(jié)合：抗體與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合，形成 ADC - 抗原復合物。

(2)內(nèi)吞與轉(zhuǎn)運：復合物通過內(nèi)吞作用進入溶酶體。

(3)溶酶體降解：在溶酶體中，ADC 可被酶或酸性環(huán)境分解。

(4)細胞毒效應釋放：釋放的細胞毒性載荷可通過損傷 DNA 或抑制微管聚合，從而殺傷腫瘤細胞。

MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. doi: 10.1002/mco2.671.

通過抗體識別腫瘤細胞表面特異性抗原（如 HER2、CD30、Trop-2 等），實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準定位，減少對正常細胞的損傷。抗體偶聯(lián)的化合物（如 MMAE、DM1、SN-38 等）具有高活性，僅需少量釋放即可殺傷腫瘤細胞，彌補傳統(tǒng)靶向藥 “殺瘤不完" 的不足。

抗體作為 “載體" 將特定化合物遞送至腫瘤細胞內(nèi)，通過內(nèi)吞作用釋放藥物，避免全身血液循環(huán)中過早釋放導致的毒性。旁觀者效應：部分 ADC 釋放的特定化合物可擴散至鄰近腫瘤細胞，對抗原低表達或異質(zhì)性腫瘤也有殺傷作用。

與傳統(tǒng)化療相比，ADC 通過靶向遞送減少特定化合物對正常組織的暴露，常見不良反應（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性）較化療輕，但仍需關注特定毒性（如 ADC 的中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)突變）。

曲妥珠單抗 - 美坦新偶聯(lián)物（T-DM1，CAS 號 1018448-65-1）是一種抗體偶聯(lián)藥物，通過曲妥珠單抗靶向結(jié)合乳腺癌 HER2 陽性腫瘤細胞，內(nèi)吞后釋放美坦新（Emtansine，DM1），DM1進入細胞后，能與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，破壞細胞有絲分裂過程，從而抑制腫瘤細胞增殖，還能誘導腫瘤細胞凋亡，主要用于研究 HER2 陽性晚期或新輔助治療后有殘存病灶的早期乳腺癌，兼具靶向精準性與強效抗腫瘤作用。

Brentuximab vedotin（CAS 號：914088-09-8）是一種靶向 CD30 的抗體偶聯(lián)藥物，通過抗體部分結(jié)合 CD30 陽性腫瘤細胞（如霍奇金淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤細胞），內(nèi)吞后釋放 MMAE 抑制微管聚合、誘導細胞凋亡，主要用于治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及系統(tǒng)性間變大細胞淋巴瘤，具有精準靶向和強效抗腫瘤作用，但需注意中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)突變等不良反應。

Enfortumab vedotin（CAS 號：1346452-25-2）是一種靶向 Nectin-4 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過抗體部分特異性結(jié)合尿路上皮癌細胞表面的 Nectin-4 抗原，內(nèi)吞后釋放 MMAE（單甲基奧瑞他汀 E），抑制微管聚合并誘導腫瘤細胞凋亡，主要用于研究局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，具有精準靶向腫瘤細胞、強效抗腫瘤的特點，常見不良反應包括中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)突變等。

Polatuzumab vedotin（CAS 號：1313206-42-6）是一種靶向 Trop-2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其作用機制為通過抗體部分特異性結(jié)合腫瘤細胞表面的 Trop-2 抗原，內(nèi)吞后釋放 SN-38，通過抑制拓撲異構(gòu)酶 Ⅰ 干擾 DNA 復制，誘導腫瘤細胞凋亡。

ADC 化合物憑借 “靶向遞送 + 強效殺傷" 的雙重機制，從經(jīng)典 HER2 靶點的應用，到新興靶點的不斷突破，逐步從精準靶向治療發(fā)展為癌癥治療革新的核心力量，持續(xù)重塑腫瘤治療格局；未來，隨著技術的不斷迭代，ADC 將進一步拓展實體瘤治療邊界，為癌癥研究帶來更多治愈希望。

參考文獻

[1]Ning W, Liu H, Zeng H, Qin X, Xu L, Yang S, Zeng Z, Yuan N, Zhu Z, Chen X, Xu T, Chen F, Zhang M, Tang J, Chen Y, Chen Y, Liu X, Luo W, Xia N. Design of heavy chain antibody-drug conjugates targeting c-Met to eradicate lung adenocarcinoma giant tumors with a single-dose. Sci Bull (Beijing). 2025 May 9:S2095-9273(25)00492-X. doi: 10.1016/j.scib.2025.04.066. Epub ahead of print. PMID: 40404557.

[2]He J, Zeng X, Wang C, Wang E, Li Y. Antibody-drug conjugates in cancer therapy: mechanisms and clinical studies. MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. doi: 10.1002/mco2.671. PMID: 39070179; PMCID: PMC11283588.

推薦產(chǎn)品